何明+刘金涛+王丽慧+吴山永+张小庆+李秋菊+张腾

[摘 要] 高血压是一种遗传因素和环境因素相互作用所致的心血管疾病,肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)过度激活、交感神经活动亢进、血管内皮功能受损、低度炎症反应、自身免疫、氧化应激等均被证实参与了高血压的发生,其相应循环生化标志物对认识高血压的发病、诊断、治疗、预后及其预防等发挥了重要作用,miRNA调控参与高血压的发生、发展和预后,是近年来新的突破性成果。本文从RAAS系统、交感神经、血管内皮功能障碍、炎症、自身免疫、氧化应激等循环生化标志物与miRNA的关系六方面进行综述,以供同道参阅。

[关键词] 高血压;发病;生化标志物;microRNA

中图分类号:R544.1 文献标识码:A 文章编号:1009-816X(2016)06-0454-05

高血压是一种以体循环动脉收缩期和(或)舒张期血压持续升高为主要特点的全身性疾病,也是心脑血管病的主要危险因素,其引发的脑卒中、心力衰竭、心肌梗死及慢性肾病等并发症给患者、家庭和国家造成了沉重负担。近几十年来,国内外学者从高血压发病机制出发对高血压的发生和发展进行干预,取得了一定成果。随着高血压发病机制研究的深入,与高血压发病相关循环生化标志物得到了更多的关注,同时微小RNA(microRNA,miRNA)在高血压的发生发展中的重要作用已成为新的亮点。研究高血压发病相关循环生化标志物与miRNA的关系,可以为深入探索高血压的发病机制提供新的思路,为揭示miRNA参与高血压发病的环节提供指导,同时也是高血压研究的一个新趋势。

1 肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)生化标志物与miRNA

RAAS是体内与血管舒缩及水盐代谢关系密切的体系之一,在高血压形成中起着关键作用,在RAAS各个环节中,肾素、血管紧张素转换酶(ACE)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、AngⅡ-1型受体等起到了重要作用。

1.1 肾素:主要由肾小球旁器的球旁细胞所合成,肾素催化血液中的血管紧张素原产生AngⅠ,AngⅠ进一步形成AngⅡ能够高效地收缩血管,增加醛固酮和抗利尿激素分泌等最终升高血压,故肾素是RAAS调控血压的始动环节,是RAAS级联反应中的限速步骤。肾素基因转录形成的肾素mRNA经翻译、转化形成肾素,故肾素mRNA水平变化直接导致肾素含量的变化。在高血压性肾病患者肾脏髓质miRNA-181a和miRNA-663表达降低可以引起肾素mRNA水平升高,可能与miRNA-181a和miRNA-663可以绑定到肾素mRNA的3′UTR引起肾素mRNA活性降低有关,miRNA-181a和miRNA-663通过调节肾素mRNA水平进一步对肾素水平产生影响[1],从而进一步对血压产生调节作用。

1.2 ACE:ACE是催化AngI生成AngⅡ和缓激肽灭活的关键酶,在高血压的发生发展中起到了关键作用。研究表明ACE水平的调节是通过miRNA-27a、-27b实现的。Ravi等[2]通过对孕鼠给予低蛋白饮食发现小鼠胎儿大脑中miRNA-27a、-27b的升高可以降低ACE-1蛋白水平。同时郭威早等[3]在大鼠心肌细胞中对miRNA-27a、-27b进行增强时,ACE的表达水平明显降低。Fernandes等[4]发现通过有氧运动使得大鼠产生的生理性肥大心脏组织中miRNA-27a和-27b含量增加,减弱了ACE的活性。推测miRNA-27a、-27b影响ACE含量的内在机制[2]可能是由于miRNA-27a、-27b可以结合到ACE-1 mRNA的3′UTR,阻碍ACE-1 mRNA的翻译过程,引起ACE-1蛋白水平下降,进而影响ACE-1的水平。目前ACE与miRNA-27a、-27b的相互调节在高血压发病过程中所起到的作用并没有直接的实验研究证实,但是二者相互调节的关系已经在小鼠胎儿大脑、大鼠心肌细胞及大鼠肥大的心脏组织中得到了验证,由于ACE在高血压发病中是一个非常关键的环节,故与ACE调节有关的miRNA-27a、-27b可能与高血压的发病存在一定的联系。以上研究结果在一定程度上说明miRNA-27a、27b通过影响ACE水平,从而可以作为一种内源性的ACE抑制剂,其作用可以模拟ACE抑制剂的药理作用[3],为高血压的治疗提供了一个新思路。

1.3 AngⅡ:在RAAS对高血压的调控过程中,AngⅡ起到了一个核心作用。AngⅡ可以直接促进全身微动脉收缩,通过中枢和外周机制使外周血管阻力增大、刺激醛固酮释放、诱导氧化应激和炎症等一系列过程使得全身有效循环血量增加、细胞外液容量增加、血压升高。研究表明AngⅡ可以介导miRNA-132的表达。Tilde等[5]发现miRNA-132在AngⅡ介导的高血压大鼠心脏、大动脉及肾脏中高表达,Jiang等[6]也发现miRNA-132在AngⅡ介导的大鼠心肌成纤维细胞内表达上调。通过预测miRNA-132的靶mRNAs发现其靶点包括MMP9 mRNA,且血管内皮细胞的c-Ets1是MMP9启动子,在血管内皮生长因子(VEGF)存在时,AngII显著上调c-Ets1,导致MMP9 mRNA在内皮细胞上的表达上调,进而影响MMP9的含量。同时Gαq-ERK1/2激活是AngⅡ和ET-1导致高血压的信号通路之一,根据以上研究结果推测miRNA-132与AngII之间可能通过MMP9 mRNA的合成过程及Gαq-ERK1/2通路存在一定的关联。

1.4 AngⅡ-1型受体(AT1R):AT1R主要介导血管舒缩、水盐代谢、血管平滑肌细胞增殖以及功能调节等生理效应,是AngⅡ作用的重要环节。大量研究表明miRNA-155与血压呈负相关,且AT1R是miRNA-155的调节靶点。Giulio等[7]在高血压患者中发现CC基因型与AA或AC基因型相比,AT1R蛋白表达水平明显升高,而miRNA-155表达则显著下降,可能与miRNA-155与AT1R mRNA 3′UTR结合导致AT1R蛋白翻译水平下降有关。miRNA-155与位于AT1R基因3′UTR的A1166C多态性(rs5186)存在联系,研究表明该单核苷酸多态性(SNP)所在区域为miRNA-155的结合区域,1166A等位基因存在时miRNA-155可以下调AT1R基因的表达[8]。根据以上研究结果推测miRNA-155可以通过影响AT1R mRNA进而调控AT1R蛋白水平,从而对血压产生影响。

2 交感神经生化标志物与miRNA

交感神经系统(SNS)过度激活是高血压发生的一个重要因素,SNS的过度激活不仅影响血压水平、心血管内环境稳态,而且参与了高血压相关并发症的形成。目前尚无一种公认的评价SNS活性的“金标准”,心率变异性被认为是无创评估自主神经功能的新手段和独立评价的指标。除此之外还可以通过生物化学方法检测血液中去甲肾上腺素(NE)的水平来评估交感神经活性。

测定静态血浆NE浓度在一定程度上可反映整体SNS的功能。NE在化学结构上属于儿茶酚胺,是强烈的α受体激动剂,对β1受体作用较弱,通过α受体激动作用,可引起全身小动静脉血管收缩,通过β1受体的激动,使心肌收缩加强,心率加快,从而引起供血量增加,使血压升高。孙丹云等[9]利用NE造模使小鼠产生心肌肥大,发现肥大的左心室组织中miRNA-199、miRNA-499、miRNA-1-2-5p的表达明显升高,同时利用NE干预大鼠心肌细胞发现NE也可以明显上调大鼠心肌细胞内的miRNA-199、miRNA-499、miRNA-1-2-5p的表达。虽然对于NE通过何种方式对miRNA-199、miRNA-499、miRNA-1-2-5p的表达产生影响还有待研究,且NE与miRNA-199、miRNA-499、miRNA-1-2-5p的相互在作用是否对高血压产生影响也有待探索,但是NE与高血压的发病有着密切的关系,可以推测NE与miRNA-199、miRNA-499、miRNA-1-2-5p的相互作用与高血压发病可能存在一定的关联。

3 血管内皮功能障碍生化标志物与miRNA

高血压可引起血管内皮功能障碍,内皮功能障碍又促进高血压的发生发展,加速了高血压靶器官的损害,形成恶性循环。

3.1 同型半胱氨酸(Hcy):高Hcy与心脑血管疾病的发生存在着密切联系,高Hcy引起内皮功能障碍已获得大量试验证实。Pankaj等[10]对高Hcy诱发的心肌重塑机制提出假设,认为高Hcy可以激活NMDAR1受体,导致心肌细胞内氧化应激水平升高,进而下调miRNA-133a、-499,miRNA-133a、-499可以调节DNA甲基化和组蛋白修饰酶,引起MMP9基因表达的改变,诸多证据表明MMP9与左室重塑有着直接的因果联系,故MMP9基因表达的改变可能引发心脏重塑。由于miRNA-133a、miRNA-499与Hcy存在密切关系,同时心脏重塑在高血压发生中扮演着重要角色,推测通过调节miRNA-133a、-499含量可间接控制心脏重塑,进而对血压产生影响。

3.2 内皮型一氧化氮合酶(eNOS):eNOS介导内皮细胞释放的NO在调节血压和维持心血管稳态方面起到重要作用,eNOS表达异常可促进内皮功能障碍和心血管疾病的发展,eNOS被抑制或缺失及NO生成受阻可导致血压升高。Li等[11]研究发现miRNA-155可以抑制HTR-8/SVneo细胞eNOS的表达,抑制滋养层细胞的细胞浸润,揭示了miRNA-155可以通过调节eNOS对HTR-8/SVneo细胞的细胞迁徙具有负调节作用。Sun等[12]研究表明eNOS是miRNA-155的直接靶标,在人脐静脉内皮细胞内,miRNA-155可以直接结合到eNOS mRNA的3′UTR,miRNA-155过度表达可以降低eNOS表达,减少NO的产生,故miRNA-155是eNOS表达和内皮依赖性血管舒张的重要调节器,抑制miRNA-155可能是一种新的治疗包括高血压在内的心血管疾病发展过程中血管内皮功能障碍的方法。

3.3 一氧化氮(NO):NO是免疫和炎症信号传导分子的调节剂,血管内皮细胞所分泌的NO/ET-1的失衡在高血压的发生、发展中起重要作用。miRNA-155过度表达可通过降低eNOS水平,进而减少NO产生,且大量研究证实miRNA-155与高血压的发生存在着密切关系。Yael等[13]在HepG2细胞中发现,外源性NO增加了miRNA-155的表达,但内源性NO却表现出抑制miRNA-155的表达,这两种效应都是通过的cGMP/PKG信号介导的。推测与高血压发病相关的NO和miRNA-155可相互调节各自的水平,维持二者含量的相对稳定,进而对血压产生影响。

3.4 内皮素-1(ET-1):通过血液中生化标志物探测血管内皮细胞功能障碍,ET和血管性假血友病因子(vWF)较为实用,在血管壁应力增加、缺氧、神经体液激素等因素刺激下,ET经内皮细胞ET mRNA的表达而产生增加,而vWF的产生与血流动力学及血管损害和血浆蛋白有关,ET和vWF是可以从不同角度反映内皮功能障碍,同时ET-1被认为是最有效和持久的血管收缩肽之一,对维持血压稳定起到重要作用,故探索ET-1和vWF与miRNA-的关系显得更加有意义。Li等[14]研究发现在SHR-SPs大鼠主动脉中miRNA-125a/b-5p表达下降对前内皮素-1(preproET-1)产生负调节。miRNA-125a/b-5p可以直接通过以preproET-1 mRNA的3′UTR为靶标抑制ET-1的表达,表明miRNA-125a/b-5p可以降低血管内皮细胞ET-1的水平,进而对血压的稳定产生调节作用。

3.5 vWF:内皮细胞功能障碍是高血压的基本病理过程之一,且vWF是非常有价值的内皮功能障碍标志物,具有一定特异性,大量研究显示高血压患者vWF水平显著升高,在一定程度上vWF可以预测高血压患者靶器官的损害[15]。有研究显示miRNA-210在妊娠高血压患者血浆中高表达,且与血管生成有关。目前miRNA-210与原发性高血压的发病研究较少,但是miRNA-210与妊娠高血压、血管生成及vWF存在相关性,预测miRNA-210与vWF的相互作用可能对高血压的发病存在影响。

4 炎性生化标志物与miRNA

近年研究发现炎症因子在高血压的发生、发展及转归中扮演着重要角色,高血压患者血清白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等炎症因子明显升高,且呈高度相关性,证实高血压是一个低度炎症状态性疾病。目前在血管炎症的所有血浆炎性标志物中,C反应蛋白(CRP)的研究最为深入,同时超敏C反应蛋白(hs-CRP)在心血管方面的研究报道较多,认为高血压患者的高水平血压对血管壁的剪切力增强,损伤血管内皮细胞,从而引起慢性炎症反应,引发血清hs-CRP升高,它是一个被低估而未被充分利用的指标,2003年ESH/ESC正式推荐高血压患者需检测hs-CRP。同时IL-1、IL-6能够促进VSMC增生,进而促使血管腔变窄、管壁增厚、管壁硬化,外周阻力增高,引发血压升高。而且TNF-α是一种多功能的促炎细胞因子,可以引发血管内皮细胞损伤,致使内皮细胞功能紊乱,引发血管生长因子产生及释放减少,导致全身小动脉痉挛,最终导致血压升高。hs-CRP、IL-1、IL-6、TNF-α等是目前发现的可能与高血压高度相关的炎症因子,这些炎症因子也是众多研究中最常涉及的反应炎症水平的炎症因子。

研究显示这些炎症因子与相应miRNA存在关联。郑东陵等[16]发现miRNA-497可通过MAPK/ERK信号通路调节IL-1信号传导,抑制IL-1诱导IL-6转录的过程。Jessica等[17]发现IL-6可触发MEK/MAPK通路,通过MAPK通路引发人类浆细胞中miRNA-24-3p表达上调。Zhang等[18]发现miRNA-17/92家族在原代肝细胞和HepG2细胞的表达是通过IL-6的调节实现的。郭敏等[19]发现急性冠脉综合征(ACS)患者外周血单核细胞内miRNA-146a的表达与TNF-α浓度呈显著正相关,提示miRNA-146a功能亢进可能参与了ACS炎症反应过程。

5 自身免疫生化标志物与miRNA

高血压的发病与多种因素有关,大量研究表明,高血压患者存在着体液和细胞免疫功能的紊乱,提示免疫损伤与高血压发病有着密切关系。机体内炎症免疫反应及氧化应激可促使T淋巴细胞在血管壁、肾脏等器官聚集,继而可引发血压升高。目前T淋巴细胞与高血压的关系的研究主要集中在CD4+T淋巴细胞上,有关CD8+T淋巴细胞与高血压关系的研究较少[20]。CD4+T淋巴细胞分化成Th1、Th2、Th17和Tregs后,各自通过表达不同的细胞因子以促炎和抑炎的方式参与高血压的病理过程。同时众多研究资料表明高血压常伴有体液免疫功能的异常,B淋巴细胞参与体液免疫,当B淋巴细胞免疫功能紊乱,导致B淋巴细胞产生的IgG等抗体发生变化,引发抗原-抗体复合物的形成,激活补体引发血管内皮损伤,从而引发血压升高。

研究表明CD4+T淋巴细胞、B淋巴细胞与miRNA-之间关系密切。陆永光等[21]经过研究推测miRNA-21可以通过对CD4+CD25+T调节细胞关键转录因子FOXP3和辅助性T细胞17的关键转录因子STAT3的作用,参与了CD4+T淋巴细胞的调控。刘洋等[22,23]经过研究推测miRNA-21可能通过抑制PDCD4表达,促进IL-10的分泌,抑制TNF-α的表达,从而调控CD4+T淋巴细胞介导的炎症反应。Zhao等[24]发现在寻常型银屑病(PV)患者中miRNA-210可能通过CD4+T细胞中的FOXP3基因诱导免疫功能紊乱。Xue等[25]发现miRNA-181c可能具有间接抑制CD4+T细胞活性的功能。Liu等[26]发现SLE患者B淋巴细胞内miRNA-30a可以特异性的结合到Lyn mRNA的3′UTR,阻止Lyn在B淋巴细胞中的表达,促进B淋巴细胞增值,增加IgG抗体的产生。

6 氧化应激生化标志物与miRNA

氧化应激对高血压的发生发展起着重要作用,血管内皮及平滑肌细胞在一些危险因素的诱导下产生的活性氧(ROS)可引起血压持续升高和血管损害。丙二醛(MDA)是一种氧自由基连锁反应的产物,它攻击生物膜中的多不饱和脂肪酸引发脂质过氧化作用,使内皮细胞受损伤。超氧化物岐化酶(SOD)是自由基清除酶,它通过清除超氧阴离子自由基,保护细胞免受损伤,维持血管张力和血压正常。谷胱甘肽(GSH)是体内一种重要的抗氧化剂,具有改善血管内皮功能。谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)有特异的催化GSH对H2O2的还原反应,可起到保护细胞膜结构和使其功能完整的作用。MDA、SOD、GSH、GSH-PX通过氧化应激反应对高血压的发生产生调节作用。

研究表明miRNA可以调节MDA、SOD、GSH、GSH-PX的含量。Wang等[27]发现在心肌细胞中miRNA-181a可以调节Gpx1的表达,Gpx1可能通过调节Bax和Bcl-2的比值直接影响Bcl-2的水平,Bcl-2的过度表达可以减少ROS的产生,降低MDA等脂质过氧化物含量,从而抑制细胞凋亡。廖清池等[28]发现miRNA-21介导了非对称性二甲基精氨酸(ADMA)诱导的内皮细胞衰老作用,其机制可能与其抑制SOD2表达有关。有研究显示ERK抑制剂可有效抑制eNOS-Thr495的活化并逆转LSS诱导的细胞内SOD减少[29],推测ERK磷酸化增强在一定程度上可以抑制SOD2的生成,使得ROS浓度增加,诱导内皮细胞衰老。Chisato等[30]发现兴奋性氨基酸载体1(EAAC1)能调节神经元GSH含量,通过增加小鼠侧脑室抑制剂抑制miRNA-96-5p可增加EAAC1以及GSH的水平。Min等[31]发现抑制miRNA-486可以诱导人神经源性分化蛋白6(NeuroD6)表达,NeuroD6可以通过间接的抗氧化功能和调节p-P38/p-JNK的下游途径,产生各种活性氮,进而可以防止ROS的产生。在脊髓损伤组织中miRNA-486也可以通过诱导TXNL1和GPx3的表达,有效清除ROS,减弱免疫细胞增值和浸润,进而有效改善小鼠脊髓损伤和小鼠运动功能恢复。

以上大量研究表明炎症因子、淋巴细胞及氧化应激循环标志物等与miRNA存在相关性,但是在针对高血压发病进而探索炎症因子、淋巴细胞及氧化应激循环标志物与miRNA关系的研究尚未见大量报道,还需进一步研究和探索,但是由于炎症因子在不同层面上对血压产生的调节作用是公认的,且体液、细胞免疫功能紊乱、氧化应激均参与了高血压的发生发展,所以炎症因子、淋巴细胞及氧化应激循环标志物与miRNA的相互作用在一定程度上对高血压的发生发展和转归可产生影响。

参考文献

[1]Marques FZ, Campain AE, Tomaszewski M, et al. Gene expression profiling reveals renin mRNA overexpression in human hypertensive kidneys and a role for microRNAs[J]. Hypertension,2011,58(6):1093-1098.

[2]Goyal R, Goyal D, Leitzke A, et al. Brain Renin-Angiotensin System: Fetal Epigenetic Programming by Maternal Protein Restriction During Pregnancy[J]. Reproductive Sciences,2010,17(3):227-238.

[3]郭威早,佟倩.血管紧张素转化酶的微小RNA调控及其在冠心病治疗中的应用[J].中国老年学杂志,2012,32(9):1883-1885.

[4]Fernandes T, Hashimoto NY, Magalhaes FC, et al. Aerobic Exercise Training-Induced Left Ventricular Hypertrophy Involves Regulatory MicroRNAs, Decreased Angiotensin-Converting Enzyme-AngiotensinII, and Synergistic Regulation of Angiotensin-Converting Enzyme 2-Angiotensin(1-7)[J]. Hypertension,2011,58(2):182-189.

[5]Eskildsen TV, Jeppesen PL, Schneider M, et al. Angiotensin II regulates microRNA-132/-212 in hypertensive rats and humans[J]. Inter J Molecular Sci,2013,14(6):11190-11207.

[6]Jiang X, Ning Q, Wang J. Angiotensin II induced differentially expressed microRNAs in adult rat cardiac fibroblasts[J]. J Physiol Sci,2013,63(1):31-38.

[7]Ceolotto G, Papparella I, Bortoluzzi A, et al. Interplay between miR-155, AT1R A1166C polymorphism, and AT1R expression in young untreated hypertensives[J]. Ame J Hyper,2011,24(2):241-246.

[8]党爱民,陈炳伟.肾素-血管紧张素-醛固酮系统基因多态性与原发性高血压[J].中国循环杂志,2012,27(2):83-84.

[9]孙丹云,刘红梅,唐渊,等.G蛋白抑制多肽汇利欣康对心肌肥大microRNA表达的影响[J].中国药理学通报,2014,30(2):175-179.

[10]Chaturvedi P, Kalani A, Givvimani S, et al. Differential regulation of DNA methylation versus histone acetylation in cardiomyocytes during HHcy in vitro and in vivo: an epigenetic mechanism[J]. Physiological Genomics,2014,46(7):245-255.

[11]Li X, Li CF, Dong X, et al. MicroRNA-155 inhibits migration of trophoblast cells and contributes to the pathogenesis of severe preeclampsia by regulating endothelial nitric oxide synthase[J]. Molecular medicine reports,2014,10(1):550-554.

[12]Sun HX, Zeng DY, Li RT, et al. Essential role of microRNA-155 in regulating endothelium-dependent vasorelaxation by targeting endothelial nitric oxide synthase[J]. Hypertension,2012,60(6):1407-1414.

[13]Yuhas Y, Berent E, Ashkenazi S. Inflammation research: official journal of the European Histamine Research Society[J]. Inflammation Research,2012,61(3):233-244.

[14]Li D, Yang P, Xiong QH, et al. MicroRNA-125a/b-5p inhibits endothelin-1 expression in vascular endothelial cells[J]. J Hypertension,2010,28(8):1646-1654.

[15]Yamasaki K, Nakasa T, Miyaki S, et al. Angiogenic microRNA-210 is present in cells surrounding osteonecrosis[J]. J Orthopaedic Research,2012,30(8):1263-1270.

[16]Zheng DL, Radziszewska A, Woo P. MicroRNA 497 modulates interleukin 1 signalling via the MAPK/ERK pathway[J]. FEBS Letters,2012,586(23):4165-4172.

[17]Gabler J, Wittmann J, Porstner M, et al. Contribution of microRNA 24-3p and Erk1/2 to interleukin-6-mediated plasma cell survival[J]. Euro J Immunology,2013,43(11):3028-3037.

[18]Brock M, Trenkmann M, Gay RE, et al. MicroRNA-18a enhances the interleukin-6-mediated production of the acute-phase proteins fibrinogen and haptoglobin in human hepatocytes[J]. J Biological Chemistry,2011,286(46):40142-40150.

[19]郭敏,闫蕊,吕吉元,等.急性冠脉综合征患者外周血单个核细胞miR-146a表达及其与炎症因子的相关性研究[J].中西医结合心脑血管病杂志,2012,10(8):923-925.

[20]尚茹茹,张锦,刘晓红.CD4+T淋巴细胞在高血压发生发展中的作用[J].中华高血压杂志,2013,21(12):1155-1158.

[21]陆永光,李浪,陈妍梅,等.不稳定型心绞痛患者CD4+T淋巴细胞miRNA的差异表达[J].中国动脉硬化杂志,2011,19(4):323-326.

[22]刘洋,李浪,周游,等.阿托伐他汀对人CD4+T淋巴细胞microRNA-21表达的影响[J].中国老年学杂志,2013,33(9):2056-2059.

[23]刘洋,李浪,苏强,等.强化阿托伐他汀对不稳定性心绞痛患者冠状动脉介入治疗术后CD4+T淋巴细胞微小核糖核酸-21表达的影响[J].中国循环杂志,2014,29(1):26-30.

[24]Zhao M, Wang LT, Liang GP, et al. Up-regulation of microRNA-210 induces immune dysfunction via targeting FOXP3 in CD4(+) T cells of psoriasis vulgaris[J]. Clinical Immunology,2014,150(1):22-30.

[25]Xue Q, Guo ZY, Li W, et al. Human activated CD4(+) T lymphocytes increase IL-2 expression by downregulating microRNA-181c[J]. Molecular Immunology,2011,48(4):592-599.

[26]Liu Y, Dong J, Mu R, et al. MicroRNA-30a Promotes B Cell Hyperactivity in Patients With Systemic Lupus Erythematosus by Direct Interaction With Lyn[J]. Arthritis and Rheumatism,2013,65(6):1603-1611.

[27]Wang L, Huang H, Fan Y, et al. Effects of downregulation of microRNA-181a on H2O2-induced H9c2 cell apoptosis via the mitochondrial apoptotic pathway[J]. Oxidative Medicine & Cellular Longevity,2014,2014(5):960362.

[28]廖清池,胡艳丽,周胜华.MicroRNA-21介导非对称性二甲基精氨酸诱导的内皮细胞衰老[J].现代生物医学进展,2011,11(13):2405-2408.

[29]王志梅,张俊霞,李冰,等.MAPK信号通路介导低剪切力诱导的人脐静脉内皮细胞氧化应激性损伤[J].南方医科大学学报,2014,05.

[30]Kinoshita C, Aoyama K, Matsumura N, et al. Rhythmic oscillations of the microRNA miR-96-5p play a neuroprotective role by indirectly regulating glutathione levels[J]. Nature Communications,2014,5(7):3823-3823.

[31]Jee MK, Jung JS, Choi JI, et al. MicroRNA 486 is a potentially novel target for the treatment of spinal cord injury[J]. Brain,2012,135(4):1237-1252.

(收稿日期:2016-8-28)