葛均波

1.高血压脑卒中预防进展

脑卒中是中国居民死亡的最主要原因，也是世界第二死亡原因研究发现，伴血浆同型半胱氨酸（Hcy）升高，叶酸缺乏的原发性高血压（H型高血压）是脑卒中高发的主要危险因素独特的遗传背景及其与低叶酸水平的相互作用是我国高血压患者脑卒中高发的重要因素不同于美国整体人群谷物强化叶酸的公共卫生措施，中国在饮食特点烹饪方式等方面均无强化叶酸饮食，导致叶酸水平普遍偏低个体血浆叶酸水平差异较大，H型高血压比例高：在遗传背景方面，中国人中亚甲基四氢叶酸还原酶（MTIqFR）基因具有多态性导致叶酸水平进一步下降。因此，管理好高Hcy（≥10umol/L）的高血压（H型高血压）患者利于进一步应对我国脑卒中高发大国现状，而中国脑卒中一级预防试验（csppT）是H型高血压精准医疗里程碑，是中国人自己的脑卒中一级预防研究.

CsppT研究旨在探讨依那普利叶酸片（简称依叶片）在H型高血压人群中应用对初发脑卒中的影响，是迄今我国研究者独立完成，最大样本量的随机双盲对照临床研究，研究于2008年5月19日～2013年8月24日在中国江苏和安徽省的32个社区进行，共纳入了20702名无卒中或心肌梗死史的成年（45～75岁）原发性高血压患者，合格的受试者根据亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）C677T基因型（CC、CT和TT）进行分层后，随机双盲每日服用内含10mg依那普利和0，8mg叶酸的单片复方制一依那普利叶酸片（n=10348），或者单纯10mg依那普利片（n=10354）.主要终点为首发脑卒中，包括首发缺血性脑卒中首发出血性脑卒中次要终点包括心血管死亡心肌梗死脑卒中的心血管事件复合终点以及全因死亡，结果显示，在治疗中位时间为45年的时段中，依那普利一叶酸组中2.7%患者出现了首次脑卒中，依那普利组3.4%出现了首次脑卒中，脑卒中绝对风险下降了0.7%，相对风险下降了21%，分析还显示补充叶酸导致缺血性脑卒中风险（2.2%VS2.8%）和复合心血管事件（心血管性死亡心脏病发作和中风）（3.1% vs 3.9%）皆有显著的下降。而这两组在出血性脑卒中心脏病发作或全因死亡率或不良事件发生频率上都没有显著差异从CSPPT研究中可得出以下结论：1）依那普利叶酸片预防脑卒中的疗效显著优于单纯的依那普利：2）以依那普利叶酸片为基础的治疗方案较单纯降压更显著降低首发脑卒中风险21%：3）在男性低叶酸水平高同型半胱氨酸水平的患者中，依那普利叶酸片的疗效更为突出。

CSPPT研究是世界上首次针对高血压患者补充叶酸预防脑卒中的大规模随机对照研究，填补了叶酸预防脑卒中有效性研究方面的空白

也是转化医学的重大成就，为控制H型高血压在原发性高血压患者中预防脑卒中的优越性提供最直接的临床循证证据，将直接指导我国H型高血压防控，从而降低脑卒中的发生率和死亡率依那普利叶酸片的广泛应用将为解决我国脑卒中高发这一重大公共卫生学问题提供简单有效的方案

2.AMI直接PCI抗凝策略之争：肝素vs比伐卢定一BRIGHT研究

急性心肌梗死（AMT）患者经皮冠状动脉介入（pcl）术中的抗凝治疗策略，一直是临床医生关注的焦点问题。对于AMI患者PCI术中的抗凝策略，目前有多种方案可以选择，如普通肝素低分子量肝素血小板糖蛋白IIb/IIIa抑制剂（GPI）或比伐卢定方案，临床上该如何选择？应重点考虑哪些因素？BRIGHT研究结果带来了新的亮点：相对于肝素，在PCI术中、术后持续静滴3～4小时高剂量比伐卢定可减少出血事件，同时不影响抗缺血效果

BRIGHT研究纳入了中国82个中心共2194名急性AMI行PCI者，随机分组为比伐卢定组（n=735），肝素组（N=729）和肝素+替罗非班组（n=730）

研究的主要疗效终点是术后30天的净不良临床事件（NACE）发生率，次要终点是术后1年时的NArF术后30天及1年时的主要不良心脑血管事件（MACCE）和任何出血事件（BARC定义）：安全终点为术后30天及1年的支架内血栓（ARC确定或可能的血栓）及术后30天血小板减少症结果显示PCI术中和术后持续静滴3～4小时比伐卢定在NACE方面显著优于肝素组和肝素联合替罗非班组（分别为12.8%、16.5%、20.5%，P<0，01）。比伐卢定获益均来自于减少出血，对缺血事件无影响，克服了既往研究中支架内血栓增加的问题

但该研究与继往一些研究如HEAT-PPCI研究结果矛盾，可能的原因包括：BRIGHT试验所用肝素剂量较大（100U/kg vs 70U/kg）：比伐卢定输注时间延长：既往同类临床研究都采取在手术结束后立即停用比伐卢定，而BRIGHT研究比伐卢定组术后继续应用30分钟～4小时，继往研究PCI术后立即停药，而此时绝大多数患者体内的氯吡格雷替格瑞洛或普拉格雷尚未充分发挥作用，存在长达2小时至4小时缺乏有效抗栓药物浓度的“空白期”，这也是AMI患者急诊PCI术后急性支架内血栓形成的高危期

3.CHINA-PEACE研究：中国人ST段抬高型心肌梗死（STEMI）诊治现状自己的大规模数据

急性心肌梗死是心血管疾病的急危重症，且具有高发病高死亡和高花费的特点在过去的10年中，中国急性心肌梗死住院人数增长了4倍，一方面反映了发病人数增加，另一方面反映了治疗普及性增加冠心病医疗结果评价和临床转化研究（ChinaPEACE）是在国家卫计委“2012～2014年度卫生公益性行业科研专项”支持下，迄今为止我国冠心病领域最大规模的医疗结果评价研究，全面展现了10年间中国STEMI诊疗现状全貌，揭示了中国AMI临床诊疗中亟待改善的环节。

研究发现，2001～2011年全国因STEMI的住院率逐年上升，但发病到入院的中位时间并未缩短：危险因素如吸烟高血压糖尿病和血脂异常也呈上升趋势入院24小时内氯吡格雷阿司匹林使用显著增加，但β受体阻滞剂血管紧张素转换酶抑制剂，血管紧张素受体拮抗剂的使用率并无明显改善

虽然急诊pCl使用率增加，但总的STl7MI再灌注率不足25%，其中50%的患者因为错过最佳治疗时间窗而无法接受再灌注治疗：即使在适宜治疗人群中，也仅有一半的患者真正接受了再灌注治疗

研究提示在过去10年中，尽管政府投入和医疗证据都在不断增加，但是总体来看，治疗结果没有改善，院内死亡率基本都维持在10%～11%。其中还存在诸多环节需要改善，尤其是与预后关系最为密切的再灌注治疗总体情况令人堪忧，各级政府主管部门医疗机构媒体和社会公众等各方面应共同紧密合作，采取多种综合措施，尽快将存在的不足环节加以纠正，以期为适合国情的疾病防治政策方针行业诊疗指南和临床路径等的科学制定提供可靠客观的数据

4.重谈STEMI血运重建策略：完全血运重建OR开通梗死相关血管？

急性STEMI患者约41%～67%合并有多支血管病变，其远期心血管事件较单支血管病变患者明显升高，现有指南指出对于STEMI急性期仅处理罪犯相关血管，但一直以来，人们仍在不断的探索ST～MI合并多支血管病变的最佳血运重建策略

2013年发表的PRAMI研究表明，对于STEMI合并多支血管病变患者而言，完全血运重建治疗可显著降低心血管不良事件风险。最近发表的CvL PRIT研究同样显示，PCI术中同时处理非梗死相关动脉（TRA），即完全血运重建，可显著减少主要不良心血管事件（MArF），两组之间终点事件发生率的差异从随访1个月时即开始显现两组间卒中严重出血以及造影剂肾病发生率无显著差异。CvLPRIT研究结果再一次证实了PRAMI研究结论，支持在急诊PCI过程中同时干预存在严重狭窄的非罪犯血管CVLPRIT研究结果很值得关注，将会对心肌梗死患者的急诊PCI治疗策略产生一定影响

然而，由于此研究规模较小，或许尚不足以对指南修订产生重要影响。另一项大型、前瞻性、对照试验——DANAMI-3PRIMULTI研究再次证实完全血运重建组主要终点事件风险降低44%，缺血所致的血运重建风险降低69%。

虽然PRAMI、CvLPRIT、DANAMI-3 PRIMULTI研究结果支持在急诊PCI过程中同时干预存在严重狭窄的非罪犯血管，与传统理念形成鲜明对比，但9014欧洲指南仍支持无休克或持续缺血的STEMI患者行IRA单纯PCI，对于多支血管病变的STEMI患者在PCI术后数天或数周内出现症状或缺血时，应考虑在非TR A病变部位行分期血运重建，针对上述研究，指南很可能会改变其证据水平对于合并多支血管病变的STEMI患者，需要开展更大规模的试验来明确最佳血运重建策略

总体而言，在临床实际工作中，应在遵循指南的前提下，综合考虑，坚持个体化的治疗策略，根据患者具体情况确定是否同时开通非梗死相关动脉盲目的为所有患者处理非罪犯血管，可能会增加患者围术期不良心血管事件的风险

5.降脂治疗新理念

众所周知，降胆固醇治疗包括他汀类和非他汀类药物，以他汀药物为基石强调降低LDL-C水平策略在降脂治疗中一直占据主导地位，然而人们也不断提出疑问：LDL-C越低越好？非他汀类药物完全无用？非他汀类药物不降低心血管事件风险？而最新IM-PROVE-IT研究给我们带来了降脂治疗新理念，是降脂理念里程碑事件该研究开创历史，第一次证实：在他汀的基础上，非他汀药物胆固醇吸收抑制剂依折麦布和他汀联合使用可降低心血管事件风险IMPROVEqT研究对于临床实践的重要意义在于：1）对最新美国ACC/AHA血脂指南ATPIv放弃LDL-C目标值的立场以及目前指南中唯他汀独尊的观点形成了挑战：2）溯本求源，回归本质，首次直接证明了非他汀类药物的临床意义：3）再一次论证了胆固醇理论以及LDL学说的合理性（更大程度降低胆固醇水平的重要意义）

对于确诊动脉粥样硬化性心血管病但不耐受或不愿意接受大剂量他汀治疗的患者，联合应用他汀和依折麦布成为一种合理的选择

在新型降LDL-C药物方面，随着多项研究的公布，FDA批准的新型胆固醇药物（PCSK9抑制剂）可能撼动他汀的霸主地位，仅2014年至2015年，多项PCSK9抑制剂研究相继公布：如LAPLACE-2（一项为期12周的随机双盲对照试验，显示PCSKO抑制剂Evolocumab+他汀与单用他汀相比可显著降低LDL-C水平）、CAUSS-2研究（一项为期12周的双盲试验，显示PCSK9单克隆抗体evolocumab可用于他汀类药物不耐受的高胆固醇血症高危人群），oDYS-SEY LONG TERM研究（一项评估PCSK-9抑制剂Alirocumab安全性和有效性的大型长期随机盲法平行安慰剂对照试验，显示在他汀最大耐受剂量的基础上采用Alirocumab治疗显著降低LDL-C水平，且耐受性良好。事后分析显示，Alirocumab可以降低心血管事件的发生速度）和OSLER试验（证实PCSK9抑制剂Evolocumab可显著降低LDL-C水平和心血管事件，并且继ODYSSEY L0ng Term研究之后，再次证实PrsK9抑制剂可以显著降低临床终点事件发生率）这一系列研究的公布，为高危患者带来了降脂新选择，包括家族性高胆固醇血症患者LDL-C未达标患者不能耐受他汀患者以及LP（a）明显升高者不过，这类药物是否能进入指南并改变临床实践，还需要更多的研究加以证实。如正在进行的FOURIER研究中（旨在探讨PCSKO抑制剂能否进一步降低心血管事件，将纳入22500例患者，主要复合终点是心血管死亡心肌梗死不稳定型心绞痛住院治疗卒中或冠脉血管重建：该研究计划于2018年结束）

这是一项评估高危人群使用PCSK9抑制剂的心血管预后试验，万众瞩目，值得期待，随着研究结果的得出，届时PCSK9抑制剂可能冲击他汀类药物一枝独秀的局面

6.后SYMPLICITY HTN-3时代：RDN治疗何去何从？

去肾交感神经术（RDN）被认为是治疗难治性高血压的新希望。然而，随着2014年NEJM公布的SYMPLICITY HTN-3研究令人大跌眼镜，得到了阴性结果，研究主要有效性终点之诊室血压，消融组和对照组在6个月随访时，效果相当。与SYMPLICITYHTNq和HTN-2研究相比，该研究设立了假手术组，在方案设计上更加严谨，避免前两项研究的方法学不足。然而后SYMPLICITY HTN-3时代，RDN治疗又该何去何从？今年随着多项RnN研究发表，又重燃对RDN新希望

最新一项真实世界的RDN治疗-全球SYM-PLICITY注册研究（GSR研究）显示肾脏去神经术的远期疗效与SYMPLICITY HTN-3截然不同。GSR是一项前瞻性开放标签的注册研究，在全球245个中心开展，共入选1000例连续顽固性高血压病患者，随访6个月得出结果，RDN术后6个月可显著降低血压，而且无长期安全性顾虑

与GSR研究类似，2015年发表于《柳叶刀》的DENERHTN研究，也重燃了RDN的希望。DEN-ERHTN研究是在难治性高血压患者中进行的一项前瞻性开发标签的随机对照研究该研究证实了肾动脉交感神经消融术加标准化阶梯治疗与单纯标准化阶梯治疗相比，更有效地降低顽固性高血压患者的血压，这有利于降低心血管不良事件的发生率对于这些不一致的结果，该如何解读？首先要分析导致SYMPLICITY HTN-3研究得出阴性结果的可能原因。有评论者问道，RDN操作的有效性如何？如何评价消融效果及去神经化？这些问题仍然悬而未决另外，随机分组前降压药物治疗时间过短，药效未完全稳定：接受RDN治疗的患者对药物依从性更好：与前期研究的入选人群有差异这些方面均可能与阴性结果相关。所以，现在全盘否定或全盘肯定RDN，还为时过早：RDN领域仍然年轻，需要更多、更有力的证据证实