OSAHS与心律失常的研究进展_观点_

金镇华　钦光跃

[关键词]阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征；心律失常；心率变异

中图分类号：R562；R541.7文献标识码：A文章编号：1009_816X（2014）04_0318_04

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea_hypopnea syndrome，OSAHS）是一种睡眠时反复出现呼吸暂停和低通气，导致间歇低氧、高碳酸血症和睡眠结构紊乱，从而引起机体一系列病理生理改变的临床综合征。近年来，随着对OSAHS研究的不断深入，其伴发的疾病日益受到重视。人们越来越清楚地认识到OSAHS发病的主要环节虽然在上呼吸道，但却会影响多个器官系统，如心血管系统、呼吸系统、内分泌系统等，其中对心血管系统的损害尤为突出。现已证明，OSAHS是独立于年龄、体重、饮食、遗传等原因的冠心病发病因素之一，可引起多种心律失常，增加心血管事件发生率和死亡率[1]。

1流行病学调查

国外资料显示，OSAHS在成年人中的发病率超过16%[2]。国内尚未有OSAHS的大规模流行病学调查，有报道[3]成年人OSAHS患病率估计为9.6%，是影响公众健康的重要问题之一。自Tilkian等首次报道OSAHS患者与心律失常之间存在显著关系后，国内外研究人员对两者的相关性进行了大量的研究，几乎所有研究均得到了肯定的答案，但OSAHS患者中心律失常的发生率存在差异，其原因可能是实验设计、诊断标准及监测方法等不同所致。Simantirakis等[4]通过安装植入性心电循环记录仪记录OSAHS患者心律变化，发现47%的患者有心律失常，且大部分发生在夜间。黄文等[5]发现OSAHS组的心律失常发生率为51.1%，显著高于单纯鼾症患者，心律失常的发生率随OSAHS严重程度增加而显著增加，明显集中于中重度患者（中度约55.5%，重度约70.0%）。研究证实经校正年龄、性别、体质指数（BMI）和冠状动脉疾病患病率等因素后，OSAHS患者夜间发生复杂性心律失常的风险为无OSAHS者的2～4倍[6]。

2OSAHS致心律失常的特点

OSAHS患者睡眠时可发生多种形式的心律失常，虽然文献报道各种心律失常的发生率不尽相同，但都显示夜间心律失常的发生与OSAHS有着密切的关系。OSAHS患者心律失常呈现与呼吸暂停有关的阵发性改变，呼吸暂停的时间越长，心律失常的持续时间也越长。心率缓慢与通气停止同时发生，减慢程度与呼吸暂停持续时间和血氧饱和度下降程度有关，呼吸暂停结束时会出现心率突然加快。窦性心动过缓加重时可见各种传导阻滞、停搏、逸搏。当呼吸突然恢复时，窦性心律由慢向快转折过程中多出现快速房性、室性心律失常。

2.1缓慢型心律失常：包括窦性心动过缓、窦性停搏和传导阻滞。缓慢型心律失常是OSAHS患者最常见的心律失常，有研究报道47%的中重度OSAHS患者存在大于3秒的心脏停搏及低于40次/分的窦性心动过缓[4]。Ⅱ度及以上房室传导阻滞亦是中重度OSAHS患者的常见表现，Maeno[7]等报道OSAHS伴高度房室传导阻滞患者，心电生理检测显示房室传导功能及希氏束系统均正常，行经鼻持续气道正压通气（nasal continuous positive airway pressure，n_CPAP）治疗后房室传导阻滞消失，提示高度房室传导阻滞与OSAHS有关，具体机制仍需进一步研究。

2.2室上性快速型心律失常：包括窦性、房性、交界性心动过速及快速型心房颤动。OSAHS患者普遍存在室上性心动过速，具体表现类型不一，以窦性心动过速最常见，但以快速型心房颤动的危害较大。目前认为OSAHS与心房颤动的发生有关，国外有调查显示重度OSAHS患者心房颤动发生率4.8%，非OSAHS者心房颤动发生率只有0.9%。经年龄、性别、BMI和已知冠心病等项的校正后，OSAHS患者心房颤动的风险增加4倍[6]。另有研究表明OSAHS可以预测新发心房颤动或心房颤动复发风险。Gami等对3542名无心房颤动病史的患者平均随访4.7年，发现65岁以下OSAHS患者5年内偶发心房颤动的发生风险增加2.2倍。OSAHS和肥胖均独立增加心房颤动的风险[8]。另一项研究入选62例合并有OSAHS的心房颤动射频消融术后患者，发现未治疗的OSAHS患者1年内心房颤动的复发率显著高于行n_CPAP治疗的患者[9]。有人提出OSAHS可能是心房颤动发生的一个新的病因，这还需要有更多的研究来证实。

2.3室性心律失常：美国的一项睡眠心脏健康调查报道，校正了年龄、性别、BMI、糖尿病、高脂血症和已知冠状动脉疾病等因素后，OSAHS患者非持续性室性心动过速的风险比非OSAHS患者增加3.4倍，复杂性室性期前收缩（二联律、三联律或四联律）风险增加2倍[6]。室性心律失常更倾向发生于较严重的OSAHS和合并心血管疾病的OSAHS患者，这可能与基础疾病及严重的低氧血症导致心肌缺血缺氧有关。

2.4心源性猝死：一项回顾性研究分析112例生前做过多导睡眠监测的心源性猝死患者发现，合并OSAHS患者在夜间死亡者达46%，而未合并有OSAHS的患者夜间死亡的比例仅21%。OSAHS患者午夜0：00至凌晨06：00心源性猝死相对风险是2.57。而且OSAHS越严重，夜间心脏猝死的风险越高[10]。GamiAs等研究发现OSAHS患者呼吸暂停低通气指数（AHI）和血氧饱和度是预测心源性猝死风险的较好指标[11]。OSAHS增加夜间心源性猝死风险，但确切机制仍未明确。

3OSAHS致心律失常的可能机制

OSAHS引起心律失常的病理生理机制目前不完全清楚，可能与以下机制有关。

3.1缺氧与自主神经功能紊乱：OSAHS患者长期间歇低氧，低氧血症可直接损害心血管系统，使窦房结功能受到损害，异位起搏点兴奋性增高，引起心律失常。长期缺氧、高碳酸血症、血液化学介质的改变，包括儿茶酚胺等的增加，以及由此引起的交感神经兴奋被认为是OSAHS患者发生心律失常的主要原因。呼吸暂停早期由于低氧血症导致迷走神经兴奋，心率减慢，终末期随呼吸恢复转变为交感神经兴奋，迷走神经抑制恶性心律失常的保护作用减弱而易发生恶性心律失常。睡眠中反复发生的呼吸暂停导致交感、迷走神经严重失衡使神经调节功能紊乱，心律失常的发生率增加。

心脏活动受自主神经系统支配，目前普遍认为自主神经系统功能紊乱可能是引起心血管系统并发症如心律失常的原因之一。心率变异（Heart Rate Variability，HRV）是指窦性心律逐次心动周期差异的大小和变化规律。HRV参数是目前公认的判断心脏自主神经活动的敏感指标。Karasulu等[12]研究发现OSAHS患者HRV参数中的所有窦性心搏R_R间期的标准差（SDNN），低频功率（LF），低频功率/高频功率（LF/HF）均较单纯鼾症患者升高，而相邻RR间期差值的均方根（RMSSD），全程每连续5分钟的窦性R_R间期平均值的标准差（SDANN），高频功率（HF）与单纯鼾症组无显著差异。Park[13]等研究发现，与中度OSAHS组比较，重度OSAHS组HF略降低，但尚无统计学意义，LF、LF/HF明显升高，提示OSAHS患者有自主神经功能紊乱，以交感神经张力增高为主。我们先前研究发现老年重度OSAHS患者SDNN较轻中度OSAHS患者明显降低，LF、HF及LF/HF较轻中度OSAHS患者升高，n_CPAP治疗能改善HRV[14]。Zhu[15]等认为时域指标中的NN间隔（RR间期）是评价自主神经功能最好的量化指标，OSAHS组低于对照组，而其他HRV参数，OSAHS患者与对照组无差异。尽管目前研究结果对于OSAHS患者的HRV情况不尽相同，但普遍认同OSAHS患者存在HRV异常及自主神经调节功能紊乱，这是心律失常的诱发因素，具体机制有待进一步研究。

3.2OSAHS对心血管系统的长期损害：目前普遍认同OSAHS是继发性高血压的一个主要原因。郑海农[16]对2006～2010年国内主要医学期刊收录的OSAHS与高血压相关性研究的论文进行统计分析，发现合并高血压患者的诊断检测与持续气道正压通气治疗已是目前的研究重点。高血压患者房性和室性心律失常的风险增加，其主要机制可能与早期或延迟后除极和折返有关。高血压患者心肌肥厚、纤维化区域被正常组织环绕导致动作电位不均匀的延长，可能增加复极化的分散和折返[17]。其次，OSAHS患者心肌氧的需求和动脉血氧含量之间不匹配而发生的心肌缺血缺氧，易使心肌受损，从而可使心肌异位兴奋点阈值降低，常常导致室性异位搏动的发生。Berger[18]等研究发现合并有OSAHS的急性心肌梗死患者的血管内皮祖细胞数量及血管内皮细胞生长因子的表达均较单纯心肌梗死患者增高，提示OSAHS加重急性心肌梗死患者的心肌缺血。第三，OSAHS患者在尚未合并高血压及心血管疾病，左室收缩功能正常时即可以增加左心房容积[19]，心房容积扩大可能导致心房的重构和纤维化，导致阵发性和持续性心房颤动的风险增加。第四，OSAHS患者反复的自主神经调节异常、血压升高、胸腔内负压的波动可潜在影响心脏功能，OSAHS可能对心力衰竭的发生和发展起作用，由于心力衰竭造成心肌肥厚、坏死或纤维化，促使心肌重构以及随之发生的室壁运动异常等一系列临床病理生理改变，造成了心肌电生理的异常，这些因素通过触发活动、自律性异常、折返激动等机制诱发心律失常。

4OSAHS患者心律失常的治疗

4.1一般治疗：治疗原发病，去除病因，积极治疗并发症。OSAHS患者应戒烟（酒）、停用或减少镇静催眠药的使用，睡眠体位由仰卧改为侧卧位。

4.2药物治疗：疗效不肯定且存在副作用，故应用受到限制。近期研究表明，阻断5羟色胺再摄取的药物，如丁螺环酮等可以刺激咽部扩张肌，从而减轻OSAHS患者症状，但其临床治疗效果仍需进一步深入研究。

4.3手术治疗：为解除OSAHS患者上呼吸道阻塞特别是鼻咽部狭窄的主要方法，最常用的有悬雍垂软腭咽成型术、下颌骨畸形矫治术、舌骨悬吊术等，手术短期疗效尚可，但术后易复发，故应用受限制。

4.4无创正压通气治疗：经鼻持续气道内正压通气治疗（n_CPAP）对OSAHS的疗效确切，是目前公推的OSAHS首选治疗手段。n_CPAP治疗是通过正压通气使上气道内压提高到超过咽部或下咽部的跨壁压，使上气道扩张，消除因塌陷引起的阻塞性呼吸暂停，改善低氧血症，提高血氧饱和度，恢复自主神经张力平衡，从而降低心律失常的发生。目前多数研究表明，n_CPAP治疗能有效减少OSAHS患者心律失常的发生。Simantirakis等[4]观察到23例OSAHS合并缓慢型心律失常患者，经n_CPAP治疗8周后，14例患者缓慢性心律失常消失，16例患者窦性停搏消失，每位患者缓慢性心律失常的中位数也由治疗前的5.5降至0.5，窦性停搏的中位数由l降至0；治疗10个月后没有记录到心律失常。Craiq等[20]通过随机对照研究发现n_CPAP治疗降低OSAHS患者的24h平均心率，然而与对照组相比并未显著降低心律失常的发生，尽管有降低夜间心动过缓的趋势，可能与样本量太小有关，未来需要更大样本量的随机对照研究。李振龙等[21]报道1例OSAHS伴夜间窦性停搏患者经n_CPAP治疗后夜间窦性停搏消失，避免了永久起搏器的植入，显示了良好的疗效和社会价值。目前认为n_CPAP和双水平气道正压通气（BiPAP）是OSAHS合并心律失常患者最可靠的治疗方法。

综上所述，OSAHS患者长期心血管损害是发生心律失常的基础，夜间周期性呼吸暂停引起自主神经功能失衡及低氧血症是心律失常的诱发因素。n_CPAP治疗能消除或有效减少OSAHS相关的心律失常。但是否通过改善OSAHS患者的自主神经功能及心率变异以减少心律失常的发生尚不明确，因此未来仍然需要更多前瞻性研究去探讨这些心律失常确切的发生机制，评价n_CPAP治疗OSAHS相关心律失常的价值。

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（收稿日期：2014_2_26）