唐新华+王雁

自1964年Prichard BNC首次描述了β受体阻滞剂的降压作用以来，β受体阻滞剂用于高血压治疗已逾半个多世纪，1984年JNC首次将β受体阻滞剂推荐为高血压治疗的一线药物，并延续到今。近10年，有些研究对β受体阻滞剂的临床效果提出质疑，医生/患者对β受体阻滞剂的应用还存在疑虑，临床使用率偏低，剂量偏小。随着新型β受体阻滞剂的问世，需要我们不断地深化对其的认识和应用。

患者王某，男性，53岁。既往有高血压史20余年，糖尿病史6年。因“活动后胸痛6年，PCI术后4个月反复胸痛”入院。4个月前，冠状动脉造影提示：左前降支近端99%狭窄，左回旋支近中段85%狭窄，右冠状动脉近端全闭，诊断为“急性前壁心肌梗死”。前降支植入支架1枚，左回旋支支架2枚，行右冠状动脉CTO开通术（未成功）。术后予冠心病规范化药物治疗，仍有反复活动后胸痛，血压、血糖控制未达标。入院后辅助检查：超声心动图示左室壁节段性运动异常，左心室顺应性下降伴舒张末压增高，左心室射血分数（EF）30%；糖化血红蛋白（HbA1c）8.2%，B型尿钠肽（BNP）1252pg/ml。体检：BP146/88mmHg，HR92次/分。复查冠状动脉造影示左前降支、左回旋支支架通畅，右冠状动脉近端全闭。诊断：（1）高血压（极高危）；（2）心肌梗死后（PCI术后）；（3）糖尿病。入院后治疗：继续服用培哚普利片、加用倍他乐克缓释片47.5mg，每日1次降压，瑞舒伐他汀钙片强效降脂，阿司匹林+氯吡格雷片双联抗血小板聚集，同时继续予硝酸酯类药物抗心绞痛，并调整降糖药物方案。因患者仍有胸痛症状发生，逐渐增加倍他乐克缓释片剂量至142.5mg每日1次，3周后胸痛缓解，测BP110/66mmHg，HR54次/分。

对该患者在接受β受体阻滞剂治疗时提出了以下几个问题：

1为什么要加用倍他乐克缓释片？

该患者加用β受体阻滞剂的目的是加强降压及缓解心绞痛。β受体阻滞剂用于降压治疗的机制主要有以下几点：①抑制心脏β1受体，使心率减慢，心肌收缩力减弱，心输出量减少，减少静脉回流和血浆容量，使血压下降。②阻断肾脏中的β1受体，减少肾素和血管紧张素Ⅱ分泌，舒张血管，外周血管阻力的适应性降低，改善血管顺应性，降低血压。③直接作用于中枢神经系统的β受体，使其兴奋神经元活动减弱，减少交感神经冲动的传出，阻滞突触前膜上β1受体，减少NA释放，从而起降压作用。④重建压力感受器的敏感性，减弱运动或应激时儿茶酚胺的增压作用，增加血管组织中前列环素等舒张血管物质水平，使血压下降。

2该患者是否适合服用β受体阻滞剂？

每一种降压药均有其最佳使用的人群，β受体阻滞剂适用于严重程度不同的高血压，更适用于年轻、心率快、高肾素型、肾上腺素能和血管紧张素Ⅱ缩血管反应强的高血压患者，以及高血压伴心绞痛、高血压伴心肌梗死、高血压伴心律失常和高血压伴心力衰竭和妊娠的高血压患者。多国指南中提出合并冠心病、心肌梗死后，心力衰竭，快速型心律失常及交感神经活性增高的高血压为β受体阻滞剂应用的强适应证。2011年NICE指南同时提到，β受体阻滞剂可考虑用于年轻高血压患者，特别是不适宜使用血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂（ACEI/ARB）治疗者、育龄期妇女及高交感神经张力者。

目前最常用的交感神经活性测定方法仍为心率。持续基础心率>80次/分提示交感神经活性增高，这类患者选用β受体阻滞剂，降压效果更佳，心血管获益更显著。控制心率在55～70次/分时较为理想。

该患者为高血压合并冠心病心绞痛、心肌梗死、心功能不全、糖尿病，体检BP146/88mmHg，HR92次/分。应属于β受体阻滞剂应用的强适应证者。

3该患者为什么选择倍他乐克缓释片？

3.1首先要了解β受体阻滞剂的不同类别：β受体阻滞剂根据对β1和β2受体的选择性和是否具有α受体阻断作用，分为3类：第一类为非选择性阻断β1和β2受体，常用药物有普萘洛尔（心得安），由于阻断β2受体带来一系列副作用，现在临床已经较少用。第二类为选择性阻断β1受体，常用药物中对β1受体选择性最高的为奈比洛尔（300∶1），其次是比索洛尔（康可）（120∶1），其他依次为美托洛尔（倍他乐克）、阿替洛尔（氨酰心安）；选择性β1受体阻滞剂可以避免许多因阻断β2受体引起的不良反应，例如哮喘发作、乏力、外周血管缺血以及掩盖低血糖症状等。第三类也为非选择性阻断β1和β2受体，同时阻断α受体，具有外周扩血管作用，常用药物有卡维地洛、拉贝洛尔。新型非选择性β受体阻滞剂由于同时阻断了α受体而减少了因阻断β2受体所带来的血管收缩性不良反应。目前第二、三类β受体阻滞剂广泛应用在心血管领域。

β受体阻滞剂也可根据其溶解性不同，分为脂溶性和水溶性，这种分类法与药代动力学具有很大的相关性。常用的脂溶性β受体阻滞剂有美托洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔等，常用的水溶性β受体阻滞剂有阿替洛尔、艾司洛尔等。另外有些β受体阻滞剂具有水脂双溶作用，如比索洛尔和卡维地洛等。

β受体阻滞剂也有依据是否具有内在拟交感活性（ISA）来分类。无ISA的β受体阻滞剂有美托洛尔、普萘洛尔、阿替洛尔等。有ISA的β受体阻滞剂有普拉洛尔、阿普洛尔、氧烯洛尔、吲哚洛尔。

3.2其次要了解β受体阻滞剂的异质性：β受体阻滞剂具有明显异质性，不同β受体阻滞剂的作用可能会不一样。β受体阻滞剂的异质性来自三种主要差异：心脏选择性（β1）、脂溶性及ISA，这些差异可表达为死亡率的高低。研究表明应用有β1选择性的、无ISA的β受体阻滞剂死亡率可降低31.5%，而应用无β1选择性、有ISA的β受体阻滞剂死亡率只能降低2.2%。而且选择性的β1受体阻滞剂对β2受体的干扰比较小，基本不会引起支气管痉挛或血糖血脂代谢紊乱。另外β受体阻滞剂的亲脂性是影响其疗效和安全性的重要因素，高亲脂性β受体阻滞剂有明确的心脏保护作用，而低亲脂性的则没有心脏保护作用。

3.3第三要了解β受体阻滞剂的作用特点：主要体现在它的异质性：降压强度最强的是第三类β受体阻滞剂，不良反应最小的是第二类，起效最快的是水溶性类，作用时间最长的是高亲脂类和缓释剂，有心血管疾病一、二级预防效益的是亲脂类等；剂量依赖性也是β受体阻滞剂另一作用特点，同一类β受体阻滞剂作用的强弱与剂量大小呈正相关；最近一项研究头对头比较了美托洛尔缓释片（95～190mg/d）和氨氯地平（5～10mg/d）的降压效果（J Am Soc Hypertens 2008，2：378），美托洛尔缓释片降低收缩压（-15.2mmHg）和舒张压（-11.4mmHg）都显著优于氨氯地平（分别为-11.6mmHg和-7.0mmHg）；美托洛尔缓释片降低心率收缩压乘积显著优于氨氯地平（P<0.01）。

因此，好的β受体阻滞剂应具备高β1受体选择性、高亲脂性，而没有ISA，并且是长效制剂。下面是部分β受体阻滞剂的作用比较：见表1。

表1部分β受体阻滞剂的作用比较

β1选择性脂溶性ISA活性α阻滞醋丁洛尔+++-阿替洛尔++---倍他洛尔++---比索洛尔++++--布斯洛尔+-+--卡维地洛-+++-+美托洛尔++++--纳多洛尔----普萘洛尔-+++--噻吗洛尔-++--倍他乐克缓释片是属于高β1受体选择性、高亲脂性，而没有ISA的长效β受体阻滞剂。适合该患者平稳降压、缓解心绞痛、减少对糖代谢影响的病情需要，是不错的选择。

4倍他乐克缓释片是否能与其他降压药物联合服用？β受体阻滞剂可单用或与其他药物联合使用，β受体阻滞剂与其他药物的合用在降血压治疗中具有重要意义，会使更多的高血压患者获益。

β受体阻滞剂与长效二氢吡啶类CCB的合用在降压治疗中具有重要意义。联合用药可以抵消β受体的缩血管作用及降低心输出量的影响；β受体阻滞剂减慢心率的作用可拮抗某些CCB的心率加快的副作用。因此，该两药的联合，不仅能获得协同降压作用，还可抑制CCB引起的反射性交感神经兴奋。

从靶器官保护的角度来讲，β受体阻滞剂与ACEI或ARB的联合是目前推荐使用的高血压合并冠心病或心力衰竭的标准治疗，ACEI或ARB对糖代谢的有利作用可能抵消β受体阻滞剂潜在的对糖代谢的不利影响。

至于β受体阻滞剂与利尿剂是否可以联合使用，中国高血压防治指南2010年修订版将这种组合列为次要推荐。新指南指出，在无心力衰竭、心肌梗死的高血压患者，应避免大剂量β受体阻滞剂与噻嗪类利尿剂的联合使用，以减少糖脂代谢紊乱的发生。在心力衰竭等特殊情况下，应尽量用高选择性的β受体阻滞剂，利尿剂的剂量尽可能小，且注意血清钾变化，必要时加用ARB或ACEI三药联合以协同降压并减少副作用。

对代谢综合征和易患糖尿病、且无心力衰竭或心肌梗死或快速性心律失常（如窦性心动过速、心房颤动）的高血压患者以及60岁以上的老年患者，不推荐β受体阻滞剂作为初始治疗选择。但在心力衰竭等特殊情况下，这种组合还是适用的，但应尽量用高选择性的β1受体阻滞剂。

该患者伴有冠心病、心功能不全、且HR92次/分，未选择与BBC联合，而选择了倍他乐克缓释片与培哚普利片联合治疗，这是高血压合并冠心病或心力衰竭的标准治疗。在临床上也取得了降低血压、缓解心绞痛、改善心功能的理想治疗效果。

5长期服用倍他乐克缓释片还应注意哪些问题？

多数患者需要长期服用β受体阻滞剂，主要不良反应与其异质性相关：

β1受体被阻断可能发生体位性低血压、心动过缓、传导阻滞、心力衰竭加重、掩盖低血糖症状。此为药物对β1受体的阻断，并抑制肾素血管紧张素系统，对心脏的负性频率和负性传导作用所致。尤其在老年患者、剂量比较大时容易发生。

β2受体被阻断可能发生支气管痉挛、肢端循环障碍、加重外周循环性疾病、脂质代谢及性功能不良等影响。此为药物对β2受体的阻断，使支气管收缩，诱发或加重支气管哮喘的急性发作，外周血管收缩、血甘油三酯、胆固醇升高，HDL胆固醇降低。在大剂量长期用药时可以发生。

高亲脂性的β受体阻滞剂易通过血脑屏障，可能引起中枢神经系统不良反应，出现多梦、幻觉、失眠、疲乏、眩晕以及抑郁等症状。

为增强降压效果、减少药物的不良影响，临床上应该尽量选择高β1受体选择性、高亲脂性，而没有ISA的长效β受体阻滞剂，尤其是伴外周动脉疾病、慢性阻塞性肺病或糖尿病者及中青年男性患者。

β受体阻滞剂的主要不良反应也与其剂量大小相关：β受体阻滞剂的多数不良反应与药物的使用剂量相关，大剂量及长期应用时，患者对β1受体阻滞作用产生不耐受，出现交感神经过度抑制，而且β1受体阻滞剂的心脏选择性也会减弱甚至消失，同样出现β2受体被阻断的不良影响。

因此，在服药时应注意药物的初始剂量，应从小剂量开始，尤其是老年人。根据患者耐受情况逐步上调剂量，以达到降压目标。若达到一定治疗剂量（如美托洛尔缓释片用于无并发症高血压患者时，无论作为一线还是二线药物，剂量一般不超过95mg/d）血压仍未达标者，应考虑联合用药，而不是继续增加药物剂量。若患者在上调β受体阻滞剂剂量时，出现不耐受（心率过慢或血压偏低）或伴随疾病病情加重，可酌情暂时减量进行观察但不可突然停药，以免发生撤药综合征，待临床情况稳定后再加量或继续应用，不能耐受一种制剂时可尝试另一种。

该患者因血压未达标及心绞痛未控制，在其他治疗未变的情况下，仅逐步上调倍他乐克缓释片剂量，达到患者最佳耐受量（BP110/66mmHg，HR54次/分），持续治疗取得临床效果，无不良反应发生。

该患者1年后回院复查，血压达标、心功能明显改善。未发现糖、脂代谢不良影响。〔专家简介〕唐新华，浙江省心脑血管病防治研究中心副主任、国际高血压学会委员、卫生部心血管病防治研究中心专家委员会委员、中国高血压联盟常务理事、中国医学会高血压专业委员会常委。《中华高血压杂志》编委、《心脑血管病防治》杂志副主编兼编辑部主任。近10多年从事心脑血管病防治研究，特别注重对高血压病的社区防治及管理模式研究。承担及参与国家科技支撑“八五”、“九五”、“十五”、“十一五”、“十二五”科技项目，“浙江省高血压社区人群综合防治”研究、“中国人群心脑血管病危险因子与动脉弹性研究”、“浙江省高血压社区综合干预信息化管理规范”研究等项目主要负责人，并参加多项国内外多中心合作研究项目。发表论文60余篇，曾获军队科技进步奖6项，浙江省科技进步二、三等奖及省医学创新奖9项。