毛萍+周小琼+周李涛+唐礼江

[摘 要] 目的 比较不同剂量阿托伐他汀对急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）患者血小板功能的影响。方法 50例ACS患者随机分为观察组（阿托伐他汀40mg/d，n=25）、对照组（阿托伐他汀20mg/d，n=25）。两组分别在给药前，负荷300mg氯吡格雷后2小时，服药后10天取一次静脉血行血小板聚集实验，最大聚集率（Maximum aggregation rate of platelet，MARP）用%表示。结果 服药前观察组和对照组1μmol/L和2μmol/L的二磷酸腺苷（adenosine diphosphate， ADP）诱导的MARP分别为（61.67±9.65）% vs （65.55±5.54）%；（70.50±7.01）% vs （61.33±7.89）%。口服他汀治疗2小时后，观察组、对照组1μmol/L和2μmol/L的ADP诱导的MARP明显下降至（39.00±11.45）% vs （31.00±10.16）%；（47.00±8.67）% vs （44.50±10.09）%（P<0.05）。口服他汀治疗10天后，1μmol/L和2μmol/L的ADP诱导的MARP进一步下降至（35.67±7.12）% vs （21.67±6.68）%；（38.33±9.16）% vs （32.83±5.34）%，与基线及口服2小时后相比差异有统计学意义（P<0.05）。与对照组比较，观察组口服2小时后与10天后1μmol/LADP诱导的MARP差异有统计学意义（P<0.05）；与对照组比较，观察组基线值与10天后2μmol/LADP诱导的MARP差异有统计学意义（P<0.05）；但两组患者1μmol/L和2μmol/L ADP诱导的MARP均<50%。结论 与20mg阿托伐他汀比较，ACS患者服用40mg阿托伐他汀后，短期内可减弱氯吡格雷对血小板聚集的抑制作用，但未发生残余血小板高反应。

[关键词] 急性冠状动脉综合征；阿托伐他汀；氯吡格雷；血小板聚集

中图分类号：R5414；R972+6 文献标识码：A 文章编号：1009-816X（2016）06-0443-03

他汀和氯吡格雷是治疗急性冠状动脉综合征（ACS）的主要药物之一。Park等[1]指出阿托伐他汀可以消弱氯吡格雷抗血小板聚集的能力，并且两者间竞争性抑制关系可能与药物浓度相关。本研究采用随机、对照的方法，探讨ACS患者服用不同剂量阿托伐他汀对氯吡格雷抗血小板作用的影响。

1 资料和方法

1.1 一般资料：2011年1月至2011年5月我科诊断为ACS患者50例。主要排除标准为年龄>75岁，有严重出血倾向，活动性消化性溃疡，急性心力衰竭，1年内患脑出血，有服用氯吡格雷或他汀的禁忌证，严重肝肾功能不全。随机分为观察组（阿托伐他汀40mg/d，n=25）、对照组（阿托伐他汀20mg/d，n=25）。记录两组患者性别、年龄、吸烟等情况。同时记录血清甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），用药情况如血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）、普通肝素（UFH）、低分子肝素（LMWH）以及患者诊断为急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）、不稳定性心绞痛（UA），急性非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）。每位患者均签署知情同意书，本研究已通过伦理委员会伦理审查。两组性别构成、年龄、血脂等情况相似，见表1。

1.2 方法：入院后给予氯吡格雷（商品名波立维，赛诺菲-安万特民生制药有限公司）负荷量300mg随后75mg/d的抗血小板治疗，观察组服用阿托伐他汀（商品名立普妥，辉瑞公司）40mg/d，对照组服用阿托伐他汀20mg/d，患者均接受ACS常规治疗。

1.3 观察指标：两组分别在给药前，负荷300mg氯吡格雷后2小时，给药治疗后10天取一次静脉血行血小板聚集实验。血小板聚集实验由N6K智能血小板聚集仪（北京普利生）扫描计血小板聚集曲线，测最大聚集率用%表示。ADP由美国biopool公司提供。具体操作步骤如下：用被检血液制备富血小板血浆（platelet rich plasma，PRP）放入测定孔内，立即加入一定量的血小板聚集诱导剂，血小板发生聚集反应。测定时间多选定在4～5min。根据血小板的聚集程度和反应时间仪器逐渐描记出血小板聚集曲线。测定结束，可以得出包括血小板聚集曲线和最大聚集率MARP等指标。电脑打印出测试结果。

1.4 统计学处理：应用SPSS12.0统计软件进行资料分析，计量资料用（x -±s）表示，组内比较均采用t检验，组间比较采用方差分析q检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

与基线比较，口服2小时后观察组、对照组1μmol/L和2μmol/LADP诱导的MARP差异性有统计学意义（P<0.05）；与基线比较，口服10天后观察组、对照组1μmol/L和2μmol/LADP诱导差异有统计学意义（P<0.05）；与口服2小时后比较，口服10天后观察组、对照组1μmol/L和2μmol/LADP诱导的MARP差异性有统计学意义（P<0.05）；与对照组比较，观察组口服2小时后与10天后1μmol/LADP诱导的MARP差异有统计学意义（P<0.05）；与对照组比较，观察组基线值与10天后2μmol/LADP诱导的MARP差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

3 讨论

研究表明[2，3]氯吡格雷为前体药，需经过肝细胞P450 3A4代谢后才能活化后与血小板P2Y12受体结合，而阿托伐他汀也通过肝细胞P450 3A4代谢[4]，因此，两者间可能存在竞争性抑制，进而影响氯吡格雷抑制抗血小板的作用。研究发现[5]阿托伐他汀和氯吡格雷合用组较单用氯吡格雷组CD62P明显下降，提示两者合用抑制氯吡格雷抗血小板活性。Park等[1]发现阿托伐他汀与氯吡格雷合用可增高残余血小板活性，而非CYP3A4代谢的他汀与氯吡格雷合用则不改变血小板活性。此后，多项临床研究对于大剂量阿托伐他汀是否减弱氯吡格雷抑制血小板活性并无定论[6～8]。本文比较20mg/d和40mg/d阿托伐他汀是否对氯吡格雷抑制血小板活性有影响，与20mg阿托伐他汀相比，40mg/d阿托伐他汀短期内可减弱氯吡格雷抗血小板作用，40mg/d阿托伐他汀口服2小时后MARP显著下降，且口服10天后MARP进一步下降，差异有统计学意义；40mg或20mg阿托伐他汀与氯吡格雷同时服用，两组患者均未出现MARP>50%即残余血小板高反应现象，提示40mg阿托伐他汀对氯吡格雷抗血小板作用影响微弱。氯吡格雷与阿托伐他汀联合应用未引起不良药物相互作用的机制可能与多方面因素有关。有研究表明残余抗血小板活性与CYP3A4基因多态性相关[9]，分为基因快代谢型、慢代谢型，不同基因代谢型对药物代谢反应程度不一致，血药浓度往往也不同，进而影响阿托伐他汀与氯吡格雷之间的竞争作用。本研究中阿托伐他汀剂量分别为20mg/d、40mg/d，符合国人的一般用药标准和习惯，结果显示，此剂量阿托伐他汀不会减弱氯吡格雷的抗血小板作用，但更高剂量的阿托伐他汀及长疗程服用阿托伐他汀是否会导致不良药物相互作用尚需进一步探讨。

总之，目前指南推荐ACS患者强效降脂，而高剂量阿托伐他汀强化降脂治疗后，短期并未影响氯吡格雷的抗血小板作用。

参考文献

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[9]Itkonen MK， Tornio A， Neuvonen M， et al. Clopidogrel has no clinically meaningful effect on the Pharmacokinetics of the organic anion transporting polypeptide 1B1 and Cytochrome P450 3A4 Substrate Simvastatin[J]. Drug Metab Dispos，2015，43（11）：1655-1660.

（收稿日期：2016-6-27）